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Buckley RH Primary immunodeficiency diseases due to defects in lymphocytes.Primary immunodeficiency diseases due to defects in lymphocytes. N Engl J Med. 2000;343:1313-24 Netea, MG, van der Meer JW. Immunodeficiency and Genetic Defects of Pattern-Recognition Receptors New Engl J Med 2011; 364:60-70 Notarangelo LD Primary immunodeficiencies. J Allergy Clin Immunol. 2010;125:S182-94 Pessach IM, Notarangelo LD.Primary immunodeficiency modeling with induced pluripotent stem cells.Curr Opin Allergy Clin Immunol. 2011;11:505-11 de Vries E, Driessen G. Educational paper: Primary immunodeficiencies in children: a diagnostic challenge.Eur J Pediatr. 2011;170:169-77 Booth C, Gaspar HB, Thrasher AJ. Gene therapy for primary immunodeficiency. Curr Opin Pediatr. 2011;23:659-66

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1. Deficit dell'immunità umorale: Le forme più frequenti sono Deficit di sottoclassi IgG Deficit di λ5, Igβ o BLNK Immunodeficienza comune variabile Deficit selettivo di IgA Agammaglobulinemia legata al cromosoma X (S. di Bruton) Agammaglobulinemia autosomica recessiva (non legata al cromosoma X) Agammaglobulinemia transitoria dell’infanzia Sindrome da Iper-IgM Sono un gruppo di malattie caratterizzate da una riduzione degli anticorpi circolanti nel siero del paziente. Gli anticorpi sono necessari per opsonizzare e lisare i batteri (o virus) e promuovere sia la cascata del sistema del complemento sia la fagocitosi. I pazienti sviluppano infezioni (specie respiratorie e intestinali) recidivanti sostenute da batteri del genere Staphylococcus, Streptococcus ed Haemophilus che non risentono completamente della terapia antibiotica e che no si risolvono completamente. Di particolare frequenza sono le infezioni delle vie aeree superiori ed inferiori, come polmoniti, faringiti, bronchiti e laringiti. Questi malati hanno la tendenza alle bronchi ectasie. Inoltre, la presenza di un'otite media cronica purulenta sviluppatasi in età precoce deve sempre far sospettare il deficit anticorpale. In questi paziente è possibile che i comuni esantemi dell'infanzia (varicella, morbillo, rosolia, eritema infettivo, roseola infantum) si ripresentino nell'età adulta. Particolarmente temute in questi soggetti sono le infezioni da virus dell'epatite B e da virus dell'epatite C in quanto non si può realizzare una efficace risposta umorale inducendo spesso un decorso progressivo e spesso fatale. 2. Deficit Combinati (dell'immunità cellulo-mediata e umorale) Immunodeficienza Combinata Grave legata al sesso (S. di Nezelof, carenza della catena  del recettore della IL-2) Immunodeficienza Combinata Grave autosomica (deficit di Rag1/2 o di Jak3) Immunodeficienza da carenza di cellule CD8+ (Deficit do Zap 70 e di TAP 1/2) Deficit degli antigeni di MHC di classe II Deficit di Adenosin Deaminasi o di Purino Nucleoside Fosforilasi Deficit di CD3 o del CD45 Disgenesia Reticolare I soggetti con deficit dell'immunità combinata (cellulare + umorale) sono esposti a infezioni gravi, disseminate e recidivanti specie da virus. Tra questi Herpes simplex, Herpes zooster e Citomegalovirus. Infezioni fungine sistemiche e croniche da Candida albicans sono molto frequenti e possono avere esito infausto. Nei pazienti con deficit severo, è possibile lo sviluppo di polmonite da Pneumocystis carini e di gravi infezioni gastrointestinali sostenute dal genere Cryptosporidium, o meningo encefaliti spesso mortali. Questo gruppo comprende la SCID o immunodeficienza combinata grave (Sindrome di Nezelof), malattia dovuta al difetto della catena  del recettore della IL-2 (che è condivisa da ltri recettori per citochine rilevanti) e che porta ad un difetto di sviluppo del compartimento T e B (IL-7) e ad una carenza di risposte all’antigene. L’Organizzazione Mondiale della Sanità considera altri 5 gruppi di Immunodeficienze primitive che in varia misura danno quadri clinici vari in parte sovrapponibili a quelli già descritti: 3. Sindromi con Immunodeficienza ben definita Sindrome di Wiskott-Alfdrich Atassia Teleangectasia Sindrome di Di George 4. Altre malattie con Immunodeficienza Deficit di CD4 o di CD7 Deficit selettivo di IL-2 Deficit di molteplici citochine Deficit di trasduzione del segnale Deficit di Immunoregolazione (sindrome IPEX) Deficit dell’asse Th1 5. Deficit delle frazioni complementari e dei suoi inibitori naturali 6. Deficit delle funzioni fagociti che Neutropenia congenita grave Neutropenia ciclica grave Difetti di Adesione linfocitaria (LAD1 e LAD2) Sindrome di Chediak Higashi Deficit di granuli specifici Malattia granulomatosa cronica Deficit di G6PD dei neutrofili Deficit di Mieloperossidasi Deficit di formazione dei granuli secondari 7. Malattie congenite con Immunodeficienza Diagnosi: E importante la diagnosi precoce della immunodeficienza primaria per poter intervenire ed evitare le complicanze infettive che possono essere anche gravi. Per questo occorre eseguire: l’emocromo, dosaggio degli anticorpi naturali e delle classi immunoglobuliniche (Ig), valutazione percentuale e assoluta delle sottopopolazioni linfocitarie T, B e NK, (esami di "primo livello"). Sulla base dei risultati di tali indagini si può procedere ad esami di "secondo livello", come lo studio fenotipico approfondito (antigeni di MHC di classe II, espressione di CD40L, recettori citochinici e chemochinici, espressione di integrine o altre molecole di adesione), della risposta proliferativa a mitogeni o antigeni con la produzione di citochine, lo studio dell'attività dei granulociti neutrofili (test NBT o DHR), delle componenti del C’. Importante anche il cariogramma, eventuali biopsie ossea e linfonodale. Infine, sono necessari gli accertamenti di genetica molecolare da programmare in centri specializzati. Le immunodeficienze si caratterizzano per un'aumentata suscettibilità ad infezioni che recidivano e che sono spesso sostenute da patogeni opportunisti (che quindi occorre tipizzare direttamente, in quanto la risposta anticorpale può essere insufficiente o mancare del tutto). Terapia: Nei difetti anticorpali: Terapia sostitutiva con Immunoglobuline, per via endovenosa e/o Sottocutanea, ogni 4-5 settimane Nelle Immunodeficienze combinate: Terapia sostitutiva con Immunoglobuline; terapia e profilassi di infezioni batteriche, virali, fungine, o da germi opportunisti; trapianto midollare allogenico compatibile, terapia genica con cellule staminali modificate. Nei difetti dei fagociti e neutropenia (in particolare Malattia granulomatosa cronica): Profilassi antibatterica e antifungina, Trapianto di cellule staminali emopoietiche. Nei deficit del C’ si può eseguire terapia sostitutiva con plasma fresco. condivisa da ltri recettori per citochine rilevanti) e che porta ad un difetto di sviluppo del compartimento T e B (IL-7) e ad una carenza di risposte all’antigene. nei primi mesi di vita. L’Organizzazione Mondiale della Sanità considera altri 5 gruppi di Immunodeficienze primitive che in varia misura danno quadri clinici vari in parte sovrapponibili a quelli già descritti: 3. Sindromi con Immunodeficienza ben definita Sindrome di Wiskott-Alfdrich Atassia Teleangectasia Sindrome di Di George 4. Altre malattie con Immunodeficienza Deficit di CD4 o di CD7 Deficit selettivo di IL-2 Deficit di molteplici citochine Deficit di trasduzione del segnale Deficit di Immunoregolazione (sindrome IPEX) Deficit dell’asse Th1 5. Deficit delle frazioni complementari e dei suoi inibitori naturali 6. Deficit delle funzioni fagociti che Neutropenia congenita grave Neutropenia ciclica grave Difetti di Adesione linfocitaria (LAD1 e LAD2) Sindrome di Chediak Higashi Deficit di granuli specifici Malattia granulomatosa cronica Deficit di G6PD dei neutrofili Deficit di Mieloperossidasi Deficit di formazione dei granuli secondari 7. Malattie congenite con Immunodeficienza Diagnosi: E importante la diagnosi precoce della immunodeficienza primaria per poter intervenire ed evitare le complicanze infettive che possono essere anche gravi. Per questo occorre eseguire: l’emocromo, dosaggio degli anticorpi naturali e delle classi immunoglobuliniche (Ig), valutazione percentuale e assoluta delle sottopopolazioni linfocitarie T, B e NK, (esami di "primo livello"). Sulla base dei risultati di tali indagini si può procedere ad esami di "secondo livello", come lo studio fenotipico approfondito (antigeni di MHC di classe II, espressione di CD40L, recettori citochinici e chemochinici, espressione di integrine o altre molecole di adesione), della risposta proliferativa a mitogeni o antigeni con la produzione di citochine, lo studio dell'attività dei granulociti neutrofili (test NBT o DHR), delle componenti del C’. Importante anche il cariogramma, eventuali biopsie ossea e linfonodale. Infine, sono necessari gli accertamenti di genetica molecolare da programmare in centri specializzati. Le immunodeficienze si caratterizzano per un'aumentata suscettibilità ad infezioni che recidivano e che sono spesso sostenute da patogeni opportunisti (che quindi occorre tipizzare direttamente, in quanto la risposta anticorpale può essere insufficiente o mancare del tutto). Terapia: Nei difetti anticorpali: Terapia sostitutiva con Immunoglobuline, per via endovenosa e/o Sottocutanea, ogni 4-5 settimane Nelle Immunodeficienze combinate: Terapia sostitutiva con Immunoglobuline; terapia e profilassi di infezioni batteriche, virali, fungine, o da germi opportunisti; trapianto midollare allogenico compatibile, terapia genica con cellule staminali modificate. Nei difetti dei fagociti e neutropenia (in particolare Malattia granulomatosa cronica): Profilassi antibatterica e antifungina, Trapianto di cellule staminali emopoietiche. Nei deficit del C’ si può eseguire terapia sostitutiva con plasma fresco.

Prof. E. Maggi

Monday 18 September 2017