La diagnosi clinica e il follow up vengono effettuati anche presso l'AOU Meyer Firenze-Neurologia Pediatrica

Associazione Sclerosi Tuberosa: http://www.sclerosituberosa.com/

Delegazione Toscana: http://www.sclerosituberosa.com/index.php/contatti/delegati#Toscana

www.geneclinics.org; www.orpha.net

Per approfondire Gomez MR, Sampson JR, Whittemore VH (eds). Tuberous Sclerosis Complex. Oxford University press, 1999. O’Callaghan FJ, Harris T, Joinson C et al. The relation of infantile spasms, tubers, and intelligence in tuberous sclerosis complex. Arch dis child 2004, 89: 530-533. Roach ES, Gomez MR, Northrup H. Tuberous sclerosis complex consensus conference: revised clinical diagnosis criteria. J Child neurol 1998; 13: 624-628. John RW Yates. Tuberous sclerosis.European Journal of Human Genetics (2006) 14, 1065–1073

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La Sclerosi Tuberosa è una malattia multisistemica con manifestazioni piuttosto variabili da soggetto a soggetto, anche nell'ambito della stessa famiglia. Gli organi maggiormente interessati sono il cervello, la cute, gli occhi, il cuore, i reni; è possibile anche il coinvolgimento di polmoni e fegato. Le lesioni cerebrali caratteristiche della malattia sono rappresentate essenzialmente dai noduli subependimali e dai tuberi corticali (amartomi), variabili per numero e dimensioni, costituiti da diversi tipi di cellule nervose stratificate in modo irregolare rispetto al tessuto circostante. Queste lesioni sono già presenti alla nascita, variano di numero e dimensione da soggetto a soggetto e sono all'origine dei disturbi neurologici della malattia. L'epilessia, il ritardo mentale e l'autismo costituiscono i sintomi neuropsichiatrici più importanti della Sclerosi Tuberosa. In particolare, le crisi epilettiche si manifestano nel 60% dei pazienti ed esordiscono spesso nei primi mesi di vita in particolare sotto forma di spasmi. Possono anche essere presenti crisi focali, generalizzate, crisi atoniche. Circa il 50% dei bambini presenta inoltre un ritardo mentale, con una compromissione cognitiva che sembra essere influenzata dall'età d'esordio e dalla gravità delle crisi epilettiche, nonché dal numero, dalla grandezza e dalla localizzazione dei tuberi corticali. Possono infine essere presenti disturbi del sonno e disturbi comportamentali, quali autismo, iperattività, deficit dell'attenzione.A livello cutaneo, la manifestazione di più frequente riscontro (90% dei casi) è costituita dalle macchie ipopigmentate, spesso già presenti alla nascita. Variabili per dimensioni e numero, esse tendono a rimanere stazionarie e possono essere localizzate in qualunque parte del corpo. Sul naso, sulle guance, nelle pieghe naso-labiali è possibile osservare invece gli angiofibromi facciali,ovvero lesioni nodulari (amartomi) che si sviluppano nella tarda infanzia in circa l'80% dei casi. Placche fibrose si possono sviluppare sulla fronte e sul cuoio capelluto. Fibromi penduli sul collo o sulle spalle e fibromi ungueali sono evidenziabili nell'adolescenza o in età adulta.Circa il 75% dei soggetti con Sclerosi Tuberosa presenta lesioni oculari quali depigmentazione iridea ed amartoma retinico. I reni possono essere interessati, essenzialmente, da angiomiolipomi e cisti. Gli angiomiolipomi, generalmente multipli e bilaterali, sono amartomi (formazioni nodulari benigne) costituiti da tessuto vascolare, adiposo e muscolare liscio. Si sviluppano durante la tarda infanzia e l'adolescenza, e possono essere asintomatici o associarsi a manifestazioni quali dolore lombare, presenza di sangue nelle urine (ematuria). Le cisti renali sono anch'esse una caratteristica comune e sono generalmente asintomatiche, fatta eccezione per i rari casi di pazienti affetti sia da Sclerosi Tuberosa che da Reni Policistici (a causa della delezione dei geni contigui TSC2 e PKD1) che invece sviluppano insufficienza renale.A livello cardiaco, la neoformazione che è possibile identificare è il rabdomioma, lesione che può andare incontro ad una regressione spontanea. La sua più alta incidenza è nei bambini d'età inferiore ai 2 anni, con un secondo picco nella pubertà. Nella maggior parte dei casi i rabdomiomi sono asintomatici, tuttavia, talora, soprattutto nei neonati, possono causare un'insufficienza cardiaca od indurre la comparsa di aritmie. In circa il 30% dei pazienti, in particolare nelle femmine, possono essere presenti cisti polmonari multiple associate a noduli (linfangioleiomiomatosi) generalmente asintomatiche. Amartomi epatici sono riscontrabili in oltre il 20% dei pazienti e sono asintomatici.La malattia è trasmessa ereditariamente con una modalità autosomica dominante: ciò significa che, ad ogni gravidanza, il soggetto affetto ha il 50% di probabilità di trasmettere al figlio/a la mutazione, e quindi la Sclerosi Tuberosa.I geni responsabili della patologia sono: TSC1 localizzato sul cromosoma 9 e TSC2 localizzato sul cromosoma 16, che codificano rispettivamente per le proteine amartina (gene TSC1) e tiberina (gene TSC2) coinvolte nel controllo della proliferazione e differenziazione cellulare. Accertamenti diagnostici La diagnosi è usualmente basata su criteri clinici e radiologici distinti in criteri maggiori e minori. La consulenza genetica è indicata sia nelle forme familiari che sporadiche. Nella maggioranza dei casi, i genitori del soggetto affetto risultano essere sani anche dopo aver eseguito tutti gli accertamenti clinici e strumentali consigliati. In questi casi il soggetto affetto rappresenta un caso sporadico di Sclerosi Tuberosa e la malattia è dovuta ad una nuova mutazione (del gene TSC1 o TSC2). Nel caso in cui la mutazione sia stata identificata nel soggetto affetto, è possibile eseguire lo screening dei membri consanguinei della famiglia ed eventualmente l'indagine genetica prenatale, attraverso l'analisi molecolare su DNA estratto da cellule di villo coriale (10-12° settimana di gestazione) o di liquido amniotico (15-17° settimana di gestazione). Altri accertamenti consigliati: EEG sonno/veglia, RMN encefalo, Eco cuore, Eco addome, visita oculistica, dermatologica Possibilità terapeutiche La terapia è essenzialmente sintomatica e di supporto, diversa a seconda delle caratteristiche del singolo caso clinico. E' importante il controllo precoce delle crisi epilettiche attraverso l'uso di farmaci anticonvulsivi. Nei paziente con sclerosi tuberosa il farmaco di prima scelta per il trattamento degli spasmi è il vigabatrin. Lesioni di tipo estetico (angiomi facciali e fibromi ungueali) possono essere trattate chirurgicamente o con trattamento laser. Lesioni renali, cardiache e polmonari necessitano in alcuni casi di trattamento chirurgico. Disturbi comportamentali e cognitivi possono necessitare di un approccio multidisciplinare e di un supporto pedagogico. Monitoraggio raccomandato Per il follow-up si raccomanda, in assenza di specifici problemi, un esame clinico con frequenza annuale (o con tempi più stretti secondo l'indicazione clinica e/o strumentale). Il controllo annuale deve sempre includere l'esame del fondo oculare, al fine di escludere i segni indiretti e precoci (es. edema della papilla) di ipertensione endocranica. Gli altri esami strumentali (ECG, EEG ed ecografie cardiache o addominali, RMN encefalo) dovrebbero essere eseguiti con periodicità dettata dalla presenza o meno di lesioni e dalle caratteristiche specifiche di queste ultime.

Prof. Renzo Guerrini; Dott.ssa Simona Pellacani

Monday 18 September 2017