La diagnosi clinica e il follow up vengono effettuati anche presso l'AOU Meyer Firenze-Neurologia Pediatrica

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Per approfondire Saul RA, Tarleton JC. FMR1-Related Disorders. In GeneClinics: Medical Genetics Knowledge Base (online database). , University of Washington, January 26,2012. Disponibile su: www.geneclinics.org Neri G, Chiurazzi P. Malattie da mutazioni dinamiche. In Neri G, Genuardi M. Genetica umana e medica. 2011. Elsevier Srl. Pap17, pp 241-260.

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I segni della patologia non sono presenti alla nascita, ma si manifestano progressivamente dai primi mesi di vita alla pubertà. Spesso nella prima infanzia le uniche note di rilievo possono essere una macrocefalia, un modesto eccesso di peso e altezza, ipotonia muscolare e iperlassità articolare. Successivamente si rende evidente un ritardo nello sviluppo psicomotorio, di entità variabile, e, in particolare, un ritardo nell’apprendimento del linguaggio che risulta piuttosto semplificato, ripetitivo e caratterizzato da ecolalia. Tipicamente il maschio adolescente, o adulto, presenta alta statura, macrocefalia relativa, viso lungo e stretto con fronte e mandibola prominenti, ridotta distanza tra gli occhi (ipotelorismo), ipoplasia della regione zigomatica, orecchie grandi. Alcuni pazienti manifestano strabismo oculare. Si possono associare ipotonia, cifoscoliosi, piattismo plantare, prolasso della valvola mitrale. Il macrorchidismo si sviluppa generalmente dopo la pubertà. Frequentemente i pazienti manifestano deficit di attenzione ed iperattività, tratti comportamentali di tipo autistico, instabilità emotiva. Si può associare epilessia. Anche le femmine possono presentare un fenotipo clinico, di solito più lieve di quello dei maschi e caratterizzato da sviluppo cognitivo ai limiti inferiori alla norma, difficoltà di apprendimento scolastico, carattere timido e introverso. Non ci sono di solito manifestazioni fisiche paragonabili a quelle dei maschi, salvo nei casi più gravi.Alla risonanza magnetica cerebrale si può notare una diminuzione del rapporto fra sostanza bianca e sostanza grigia, aumento di volume del nucleo caudato e dell'ippocampo, ipoplasia del verme cerebellare e conseguente ampliamento del IV ventricolo.La patologia riconosce un’eziologia genetica ed una modalità di trasmissione di tipo X-linked dominante. Il gene responsabile, chiamato FMR1, si trova sul braccio lungo del cromosoma X (Xq27-Xq28). La mutazione consiste nell’amplificazione di un tratto di DNA costituito da una sequenza ripetuta di triplette CGG. Il numero di triplette è variabile nella popolazione generale ed è compreso tra le 6 e le 55 copie circa. Un’espansione tra 56 e 200 copie definisce lo stato di premutazione: un soggetto portatore di tale condizione può trasmetterla ai propri figli immodificata, oppure questa può subire un’ulteriore espansione e raggiungere il numero di copie sufficiente a determinare la mutazione completa. Quest’ ultima si associa ad una metilazione del promotore del gene e determina l’assenza della proteina FMRP. Quest’ultimo meccanismo avviene nella gametogenesi femminile. Non esistono perciò mutazioni “de novo”. La probabilità di espansione aumenta all’aumentare delle dimensioni della premutazione e quindi con il passare delle generazioni (paradosso di Sherman). Il nome “X-fragile” deriva dall’osservazione dell’ aspetto peculiare, simile ad una rottura, che assume il tratto terminale del cromosoma X in particolari condizioni di coltura in soggetti che presentano la mutazione completa. Accertamenti diagnostici: La diagnosi è formulata su base clinica e può essere confermata tramite una indagine di laboratorio. L’indagine molecolare può essere effettuata in laboratori specializzati sia come conferma diagnostica, sia in diagnosi prenatale nei casi familiari. A causa della scarsa specificità del fenotipo, soprattutto in età pediatrica, tale indagine molecolare è indicata in tutti i bambini, di sesso maschile e femminile, che presentino un quadro di ritardo mentale la cui causa non sia stata ancora individuata. Possibilità terapeutiche: La terapia è esclusivamente di supporto e si basa sull’integrazione di psicomotricità, logopedia, terapia occupazionale. Monitoraggio raccomandato: Follow-up neurologico, neuropsichiatrico e logopedico. Altre valutazioni in relazione alle problematiche cliniche emerse (valutazioni cardiologiche, logopediche, neurologiche, epilettologiche)

Prof. Renzo Guerrini; Dott.ssa Simona Pellacani

Monday 18 September 2017