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Le neuropatie ereditarie rappresentano un complesso ed eterogeneo gruppo di malattie del Sistema Nervoso Periferico, in genere con esordio insidioso ed andamento cronico. Classicamente sono state distinte in forme con difetto metabolico noto (neuropatie metaboliche) ed in forme degenerative a difetto metabolico ignoto. Attualmente si dividono in: forme motorie, forme sensitivo-motorie, forme sensitive o sensitivo-autonomiche, forme associate a degenerazione spinocerebellari, neuropatia giganto-assonale e neuropatie metaboliche. Le neuropatie motorie sono caratterizzate da progressiva atrofia muscolare neurogena, in assenza di disturbi sensitivi. Le neuropatie sensitivo-motorie comprendono principalmente le varie forme di Charcot-Marie-Tooth (CMT). Le neuropatie sensitivo-autonomiche, conosciute anche come “hereditary sensory and autosomic neuropathies” (NES) sono caratterizzate da preminente degenerazione del 1 neurone sensitivo e si caratterizzano per un selettivo deficit delle sensibilità superficiali, in assenza di disturbi motori, ma frequentemente associate a sintomi vegetativi. In base ai dati genetici, clinici, elettrofisiologici e neuropatologici si distinguono 5 forme. La NES di tipo 1 è una forma ad ereditarietà autosomica dominante, legata alla mutazione puntiforme del gene che codifica per la serina palmitoyltransferasi coinvolta nella apoptosi indotta da ceramide. Esordisce in genere nella seconda-terza decade di vita: si manifesta con alterazioni sensitive primitivamente della sensibilità termodolorifica, spesso con dolori lancinanti. Si possono osservare callosità ed ulcere alla pianta dei piedi che, se trascurate, possono complicarsi con pocessi infettivi, fratture patologiche e mutazioni distali. I disturbi vegetativi non sono di solito molto pronunciati. All' EMG risulta una tipica riduzione di ampiezza, fino all' assenza dei potenziali sensitivi, soprattutto a livello surale, mentre più rare sono sono le alterazioni della conduzione motoria e i segni di denervazione. La biopsia del nervo surale evidenzia una grave perdita di fibre mieliniche ed amieliniche, con conservazione delle fibre di calibro maggiore. La NES di tipo 2 è una grave neuropatia sensitiva ad ereditarietà autosomica recessiva, che esordisce nella prima infanzia. Le alterazioni della sensibilità riguardano tutte le modalità sensitive, a livello dei 4 arti, con suscettibilità all' acropatia ulcero-mutilante, fino ad automutilazioni per analgesia. Le alterazioni vegetative sono minime, con riduzione della sudorazione. Si possono associare paraplegia spastica, retinite pigmentosa e cheratite neurotrofica. Non è stato al momento individuato il gene responsabile. L' EMG rivela una gravissima riduzione di ampiezza o assenza del potenziale sensitivo con minime alterazioni della conduzione motoria. La biopsia del nervo surale mostra una gravissima perdita di fibre mielinizzate, con relativo risparmio delle fibre amieliniche. La NES di tipo 3 o malattia di Riley Day è una neuropatia di tipo autosomico recessivo, legata a mutazioni del locus genico sul cromosoma 9q31-q33, frequente soprattutto nei fanciulli di razza ebraica. L' esordio si manifesta immediatamente dopo la nascita o nella primissima infanzia con difficoltà nell' alimentazione, vomito, frequenti infezioni polmonari ed episodi febbrili. Coesistono xeroftalmia, assenza di pupille fungiformi sulla lingua, iperidrosi, iporeflessia pupillare, areflessia osteotendinea, insensibilità al dolore e comparsa di chiazze cutanee eritematose. Il test all' istamina evidenzia una mancata risposta cutanea al farmaco ed il tasso della dopamina beta-idrossilasi ridotto nel siero con aumento del metabolita nel sangue e nelle urine. La velocità di conduzione è spesso normale, ma l' ampiezza dei potenziali sensitivi è abitualmente ridotta. L' esame bioptico del nervo surale evidenzia grave perdita di fibre amieliniche. La NES 4 rappresenta una forma rara, ad ereditarietà apparentemente autosomica recessiva, caratterizzata da insensibilità congenita al dolore, anidrosi, difetti della termoregolazione e lieve ritardo mentale; forza muscolare e riflessi osteotendinei sono normali. La biopsia del nervosurale evidenzia perdita selettiva di fibre amieliniche e, seppur in misura inferiore, di piccole fibre mielinizzate. Il locus genico della malattia è stato mappato in corrispondenza del cromosoma 1q21-22 e codifica per il recettore ad alta affinità per l' NGF. La NES di tipo 5 è una forma molto rara e caratterizzata da selettiva insensibilità del dolore, mentre sensibilità tattile e termica, forza muscolare e riflessi osteotendinei sono normali. L' EMG fornisce reperti apparentemente normali mentre la biopsa del nervo surale evidenzia una selettiva perdita di fibre amieliniche. Le neuropatie associate a degenerazione spinocerebellare si manifestano n genere con ipo-areflessia diffusa e turbe delle sensibilità profonde mentre le sensibilità superficiali sono generalmente conservate; spesso si associano a dita a martello e piede cavo. L' EMG dimostra tipicamente una ridotta ampiezza o assenza dei potenziali sensitivi con velocità di conduzione motoria normale o ai limiti della norma. La biopsia del nervo surale rivela un quadro piuttosto tipico di modesta perdita di fibre mielinizzate di calibro maggiore. La neuropatia giganto-assonale è una forma ad ereditarietà autosomica recessiva caratterizzata da esordio infantile con ipostenia ed ipotrofia muscolare prevalente agli arti inferiori, ipo-areflessia osteotendinea ed ipoestesia superficiale e profonda. Successivamente compaiono atrofia ottica, turbe cerebellari e deterioramento mentale. I bambini affetti mostrano inoltre tipiche alterazioni di capelli che hanno aspetto finemente attorcigliato ( “kinky hair” ). La biopsia surale è patognomica e dimostra rigonfiamento degli assoni, occupati da neurofilamenti. Il gene responsabile è stato mappato sul cromosoma 16q24 e codifica per una proteina chiamata gigassonina. Infine le neuropatie ereditarie metaboliche comprendono uno spettro multiforme di malattie tra le quali le forme associate a amiloidosi familiare, porfiria, leucodistrofia metacromatica, leucodistrofia a cellule globoidi, adrenomielopatia, malattia di Refsum, malattia di Tangier, abetalipoproteinemia e deficit di cobalamina.