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Anche se l’esordio della sintomatologia neurologica si colloca per lo più in età giovanile/adulta, le prime manifestazioni cliniche sono spesso riscontrabili già nell’infanzia. Nei bambini affetti da CTX i principali segni della malattia sono rappresentati da diarrea e cataratta; possono essere presenti anche ritardo mentale lieve e lentamente progressivo e segni subclinici piramidali e cerebellari. Sono state riportate mutazioni di CYP27A1 in bambini affetti da ittero colestatico neonatale: questa grave epatopatia può talora agevolare la diagnosi di CTX e consentire l’inizio precoce del trattamento. Le principali caratteristiche cliniche negli adulti affetti da CTX includono segni sistemici (cataratta giovanile, xantomi tendinei, diarrea cronica) e segni neurologici (demenza, sindrome cerebellare, sindrome piramidale, disturbi psichiatrici e neuropatia periferica). La cataratta è spesso il primo sintomo: nel 75% dei casi compare nella prima decade di vita, mentre nel 25% dei casi si presenta più tardivamente (anche dopo i 40 anni). Gli xantomi tendinei sono tipici della CTX e compaiono generalmente nella seconda o terza decade di vita; talora possono essere assenti rendendo più difficoltosa la diagnosi. Oltre ai classici xantomi dei tendini di Achille, sono stati osservati xantomi a livello dei tendini estensori del gomito e della mano, dei tendini patellari e del collo.La diarrea cronica è comune nella CTX, spesso fin dall’infanzia: può infatti rappresentare la prima manifestazione evidente della malattia assieme alla cataratta bilaterale progressiva. Alcuni pazienti mostrano un ritardo mentale già nella prima infanzia, ma nella maggior parte dei casi le capacità intellettive sono normali o lievemente diminuite fino alla pubertà. Un lento deterioramento mentale con inizio nella seconda/terza decade è comune nei pazienti con CTX. I disturbi psichiatrici comprendono cambiamenti del comportamento, allucinazioni, agitazione, aggressività, depressione, tentativi di suicidio; possono costituire la manifestazione clinica più rilevante e talora sono i sintomi di esordio della malattia. I segni di interessamento del sistema piramidale sono quasi sempre presenti: i pazienti a partire dalla seconda/terza decade sviluppano una paraparesi spastica, con spiccata iperreflessia profonda, segno di Babinski, clono del piede e ipertono spastico. Nei casi gravi o non trattati la deambulazione può divenire estremamente difficoltosa, con necessità costante di un appoggio e talora perdita totale dell’autonomia. I segni cerebellari sono molto frequenti nei pazienti con CTX: comprendono atassia della marcia, ipotonia, dismetria ed una caratteristica disartria; talora possono rappresentare la caratteristica clinica preponderante. La presenza di una neuropatia periferica è documentabile con studi neurofisiologici in molti pazienti con CTX: le principali manifestazioni cliniche legate al coinvolgimento dei nervi periferici sono l’atrofia muscolare distale e il piede cavo. La maggior parte dei pazienti affetti da CTX presentano anche un quadro di osteoporosi con aumentato rischio di fratture. Tra le manifestazioni cliniche più rare vi sono epilessia, parkinsonismo, aterosclerosi precoce, miopatia. La CTX deve essere sospettata in presenza delle seguenti caratteristiche cliniche: • diarrea cronica insorta in età infantile • cataratta giovanile • xantomi tendinei nell’adolescente o nel giovane adulto • manifestazioni neurologiche progressive nel giovane adulto (deterioramento mentale, disturbi psichiatrici, segni piramidali e cerebellari) Gli esami di laboratorio evidenziano: • elevate concentrazioni plasmatiche di colestanolo • normali o basse concentrazioni plasmatiche di colesterolo • marcata diminuzione della formazione di acido chenodesossicolico • aumentati livelli di alcol biliari nelle urine La clinica e i dati di laboratorio possono essere supportati dalle immagini di RM: esse mostrano in quasi tutti i pazienti alterazioni di segnale dei nuclei dentati cerebellari evidenti soprattutto nelle sequenze FLAIR e spesso accompagnate da atrofia cerebrale e cerebellare e da anomalie di segnale a livello della sostanza bianca periventricolare e cerebellare, dei peduncoli cerebrali e dei cordoni midollari laterali e posteriori. Il test genetico molecolare con analisi della sequenza di CYP27A1 consente di individuare le mutazioni e di confermare la diagnosi di CTX; inoltre permette di individuare i portatori (eterozigoti) e può essere utilizzato per la diagnosi prenatale. La diagnosi differenziale include alcune patologie caratterizzate da xantomi tendinei e aterosclerosi precoce: nella sitosterolemia mancano cataratta e segni neurologici e sono aumentati i livelli sierici di sitosterolo e campesterolo; nell’iperlipoproteinemia di tipo IIa i livelli plasmatici di colestanolo sono normali. Quando gli xantomi non sono presenti occorre prendere in considerazione tutte le malattie con deterioramento mentale progressivo. Tra le patologie che causano cataratta giovanile e disturbi neurologici la CTX è la seconda più frequente dopo la distrofia miotonica di tipo 1. La CTX è una causa trattabile di atassia giovanile e va distinta da altre patologie che determinano danno cerebellare ad insorgenza precoce: tra le atassie che entrano spesso in diagnosi differenziale con la CTX spicca la sindrome di Marinesco-Sjögren, una malattia autosomica recessiva caratterizzata da atassia, cataratta e deterioramento cognitivo in età giovanile. L’acido chenodesossicolico (CDCA) è il farmaco di elezione nella terapia a lungo termine della CTX e viene somministrato per os alla dose quotidiana di 750 mg (250 mg x 3/die): tale farmaco inibisce marcatamente l’enzima colesterolo 7α-idrossilasi, ristabilisce l’equilibrio metabolico tra acidi e alcol biliari e provoca la riduzione di metaboliti intermedi tossici nel siero, dalla bile e dalle urine. Una regolare assunzione di CDCA determina il rallentamento della evoluzione spontanea della malattia nella maggior parte dei pazienti stabilizzando le manifestazioni neurologiche e psichiatriche (dato confortante per una patologia a decorso lentamente ingravescente e progressivamente invalidante) e rallentando l’aumento di dimensione degli xantomi tendinei. Da alcuni anni è venuta meno la disponibilità di CDCA in commercio: in Italia la U.O. di Malattie Neurometaboliche dell’Azienda Ospedaliera Universitaria di Siena è riuscita ad ottenere il principio attivo da una compagnia farmaceutica che sintetizza acido chenodesossicolico per scopi industriali ed è attualmente in grado, in collaborazione con la farmacia dell’Azienda Ospedaliera Senese, di produrre le capsule contenenti il farmaco e di fornirle ai pazienti. Altri acidi biliari, come l’ursodesossicolico e il taurocolico, non hanno un effetto apprezzabile nella correzione delle alterazioni metaboliche presenti nella CTX; l’acido colico, pur abbassando i livelli di alcol biliari, non incide apprezzabilmente sul quadro clinico. L’utilizzo di inibitori della HMG-CoA reduttasi (simvastatina, lovastatina e pravastatina e altre statine) in associazione al CDCA riduce ulteriormente i livelli plasmatici di colestanolo in alcuni pazienti; tuttavia l’esperienza clinica è ancora limitata e mancano studi longitudinali che possano fornire informazioni relative ad un effettivo vantaggio sotto il profilo dell’evoluzione sintomatologica rispetto a quanto avviene con la somministrazione di CDCA da solo. La terapia con gli inibitori dell’HMG-CoA reduttasi va senza dubbio attuata nei pazienti che non rispondono come atteso al trattamento classico con CDCA, visti e considerati i differenti meccanismi d’azione di tali farmaci e gli scarsi effetti collaterali delle statine: a questo proposito vale la pena ricordare che la somministrazione di statine nei pazienti con CTX richiede una periodica valutazione della funzionalità muscolare, dato che questi farmaci possono indurre danno muscolare (fino alla rabdomiolisi) e considerato il fatto che i pazienti con CTX risultano a rischio per la presenza di una patologia muscolare subclinica a patogenesi mitocondriale.