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La lissencefalia è associata a ritardo mentale grave, epilessia e disabilità motoria. Le crisi epilettiche sono presenti in oltre il 90% dei bambini, con una insorgenza nei primi sei mesi di vita in circa il 75% dei casi. Circa l’80% dei pazienti ha spasmi infantili. L’SBH ha caratteristiche cliniche meno gravi che includono però epilessia e deficit cognitivo. Le funzioni cognitive sono correlate allo spessore della banda e al grado di pachigiria. L’epilessia è presente in quasi tutti i pazienti con SBH, ed è intrattabile nel 65% dei casi. Due geni sono stati associati alla lissencefalia classica e all’SBH. Il gene più spesso implicato nella lissencefalia (LIS1) è responsabile della forma autosomica di lissencefalia, mentre il secondo gene più spesso in causa, doublecortin ( DCX ), è responsabile della forma X-linked. Sebbene mutazioni in entrambi i geni possano causare sia lissencefalia sia SBH, la maggior parte dei casi di lissencefalia isolata (ILS, Isolated Lissencephaly Sequence ) è dovuta a delezioni o mutazioni del gene LIS1, mentre la maggior parte dei casi di SBH è dovuta a mutazioni del gene DCX . Delezioni del gene LIS1 causano una forma di lissencefalia più grave nelle regioni posteriori dell’encefalo (gradiente postero-anteriore, p > a) mentre mutazioni di DCX causano una forma di lissencefalia più grave nelle regioni anteriori dell’encefalo (gradiente antero-posteriore, a > p). Diverse sindromi malformative sono state associate alla lissencefalia, tra queste la più nota è la sindrome di Miller-Dieker, una condizione causata da delezioni della regione 17p13.3 che comprende LIS1 e geni contigui: i pazienti presentano lissencefalia classica accompagnata da dismorfismi facciali caratteristici, tra cui fronte prominente, leggero ipertelorismo, pieghe dell'epicanto, naso corto, e narici anteverse. I bambini affetti presentano anche ritardo grave, epilessia e problemi di nutrizione. Un'altra sindrome è la lissencefalia X-linked con agenesia del corpo calloso e genitali ambigui (XLAG), una grave sindrome malformativa osservata solo nei maschi. Lo spettro anatomoclinico include lissencefalia con gradiente P>A e un moderato incremento dello spessore corticale (6-7mm rispetto ai 15-20 osservati nella lissencefalia classica).Inoltre i pazienti presentano assenza del corpo calloso, microcefalia, epilessia dalla nascita, disfunzioni ipotalamiche e genitali ambigui con micropene e criptorchidismo. Mutazioni del gene ARX (X-linked aristaless-related homeobox gene) sono state identificate in individui con XLAG. Le donne portatrici di mutazioni ARX generalmente hanno livello cognitivo normale e risonanza magnetica normale o parziale agenesia del corpo calloso. Tuttavia sono state descritte alcune donne eterozigoti per mutazioni di ARX che avevano ritardo mentale e epilessia.Altre forme particolari di lissencefalia sono: lissencefalia associata a grave ipoplasia cerebellare, anomalie morfologiche facciali, ritardo dello sviluppo ed epilessia (associata a mutazioni del gene RELN); quadri di lissencefalia di grado variabile associata a ritardo mentale (associata a mutazioni del gene TUBA1A). Accertamenti diagnostici RMN encefalo e indagini genetiche a seconda del quadro clinico: E’ consigliabile l’esecuzione di una consulenza genetica da parte dei genitori del soggetto affetto. Ad oggi, tutte le mutazioni riportate di LIS1 sono de novo. Ad ogni modo, nel caso in cui venga identificata una mutazione in LIS1 in un bambino con lissencefalia è corretto effettuare analisi di mutazione in entrambi i genitori, dato che potrebbe essere presente in uno dei due la mutazione sotto forma di mosaico germinale (rischio di ricorrenza dell'1%). Nel caso in cui venga identificata una mutazione del gene DCX in un maschio con lissencefalia, l'analisi molecolare di DCX deve essere estesa anche alla madre del probando, anche se essa presenta una risonanza magnetica normale. Se la madre è portatrice della mutazione la trasmetterà con eredità mendeliana. Se la madre non è portatrice può comunque trasmetterla sotto forma di mosaico germinale. Per tale motivo, è corretto effettuare una diagnosi prenatale a ogni gravidanza di una donna che ha un bambino con caratteristiche di lissencefalia dovuta a mutazioni di DCX . Possibilità terapeutiche Non esiste una terapia specifica, ma il monitoraggio e la cura di eventuali complicanze mediche (problemi motori, gastrointestinali, respiratori, epilettici). Disturbi comportamentali e cognitivi possono necessitare di un approccio multidisciplinare e di un supporto pedagogico. Utile l’impostazione di un trattamento riabilitativo adeguato. Monitoraggio raccomandato I pazienti devono essere sottoposti a un follow-up neurologico, neuropsichiatrico e riabilitativo. Periodiche valutazioni con monitoraggio video EEG sonno /veglia e dosaggio farmaci antiepilettici se presente epilessia.